Reversión de la obesidad en ratones destruyendo los vasos sanguíneos que irrigan las células grasas

Investigadores del "M.D. Anderson Cancer Center" de la Universidad de Texas, han diseñado una estrategia para tratar la obesidad mediante la "liposucción molecular". El tratamiento destruye los vasos sanguíneos destinados a la acumulación de grasa, produciendo una disminución y hasta una desaparición rápida de la misma.

En el estudio, publicado en el número de junio de Nature Medicine, se ha comprobado que, tras unas semanas de tratamiento mediante un fármaco experimental, se restauró el peso normal de un ratón que había duplicado su tamaño comiendo una dieta "de cafetería" alta en grasas.

Aunque el trabajo sólo se ha realizado en animales, los autores indican que algún día podrá conducir al desarrollo de terapias "blanco" dirigidas a tratar la obesidad humana, factor de riesgo para numerosas enfermedades como cáncer, diabetes y afecciones cardiovasculares. "Cuando se inyecta nuestro fármaco a un ratón, se promueve la muerte de los vasos sanguíneos asociados con el tejido graso, que entonces se reabsorbe y metaboliza", indica Wadih Arap M.D., PhD, profesor de Medicina y Biología de Cáncer en el M.D. Anderson.

"Anuque sólo una pequeña parte de lo que hemos encontrado en ratones se aplicará en biología humana, podemos afirmar que en breve, podrá haber un nuevo enfoque para corregir la obesidad", dice Renata Pasqualini, PhD., coodirectora del estudio.

Según indica Mikhail Kolonin, "la mayoría de los tratamientos antiobesidad implican esfuerzos para evitar una nueva acumulación de grasas, mientras que nuestro enfoque muestra, en modelos animales, que podemos eliminar grasa ya formada mediante un método no quirúrgico, la liposucción molecular".

Mas aún, el estudio es una prueba adicional del concepto de "códigos comprimidos" vasculares, concepto pionero de Arap/Pasqualini. Los vasos sanguíneos no son sólo una "tubería" uniforme y ubícua que se extiende por todo el cuerpo, sino que son diferentes según el tipo de órganos o de tejidos a los que están nutriendo, dicen los investigadores. Su idea es: si podemos localizar las moléculas características que definen cada tipo distinto de vaso sanguíneo, ciertos fármacos podrán ser dirigidos a estas "localizaciones" para tratar las enfermedades asociadas.

Los vasos sanguíneos que nutren el tejido adiposo que contienen células grasas, son un ejemplo de este tipo distinto de vascularización. "El tejido adiposo blanco es único porque se parece a un tumor por su capacidad de expandirse rápidamente", dice Kolonin. "Debido a esta rápida expansión debe haber una producción muy activa de vasos sanguíneos que proporcione oxígeno y, de hecho, cada célula grasa individual esta rodeada de capilares".

Debido a tal potencial de actividad biológica, se necesita una vasta red de vasos sanguíneos para proporcionar oxígeno a estas células -muchos más vasos sanguíneos de los que se necesitan para irrigar otros tejidos normales. En efecto, una libra de grasa contiene una milla de vasos sanguíneos según la estimacion realizada por el Profesor Judah Folkman M.D., primer investigador que destacó el concepto de que la masa del tejido adiposo se puede controlar por angiogénesis (el proceso de formación de nuevos vasos a partir de los existentes).

Debido a tal potencial de actividad biológica, se necesita una vasta red de vasos sanguíneos para proporcionar oxígeno a estas células -muchos más vasos sanguíneos de los que se necesitan para irrigar otros tejidos normales. En efecto, una libra de grasa contiene una milla de vasos sanguíneos según la estimacion realizada por el Profesor Judah Folkman M.D., primer investigador que destacó el concepto de que la masa del tejido adiposo se puede controlar por angiogénesis (el proceso de formación de nuevos vasos a partir de los existentes).

Esto lo realizaron utilizando una técnica de screening denominada "phage display library" desarrrollada por el grupo. Este método usa billones de particulares virales, cada una de las cuales porta un péptido diferente en su superficie externa. En este estudio los investigadores inyectaron este virus genéticamente modificado en ratones obesos, esperando que algunos péptidos enlazaran sobre los receptores de proteínas que sólo se encuentran en la capa interna de los vasos sanguíneos del tejido adiposo. El proceso era laborioso pero después de años de investigación encontraron un receptor que parece estar sobreexpresado en los vasos sanguíneos que irrigan el tejido graso, el tipo de tejido adiposo que es problemático en la obesidad.

Investigadores del "M.D. Anderson Cancer Center" de la Universidad de Texas, han diseñado una estrategia para tratar la obesidad mediante la "liposucción molecular". El tratamiento destruye los vasos sanguíneos destinados a la acumulación de grasa, produciendo una disminución y hasta una desaparición rápida de la misma. En el estudio, publicado en el número de junio de Nature Medicine, se ha comprobado que, tras unas semanas de tratamiento mediante un fármaco experimental, se restauró el peso normal de un ratón que había duplicado su tamaño comiendo una dieta "de cafetería" alta en grasas.

Aunque el trabajo sólo se ha realizado en animales, los autores indican que algún día podrá conducir al desarrollo de terapias "blanco" dirigidas a tratar la obesidad humana, factor de riesgo para numerosas enfermedades como cáncer, diabetes y afecciones cardiovasculares. "Cuando se inyecta nuestro fármaco a un ratón, se promueve la muerte de los vasos sanguíneos asociados con el tejido graso, que entonces se reabsorbe y metaboliza", indica Wadih Arap M.D., PhD, profesor de Medicina y Biología de Cáncer en el M.D. Anderson.

"Anuque sólo una pequeña parte de lo que hemos encontrado en ratones se aplicará en biología humana, podemos afirmar que en breve, podrá haber un nuevo enfoque para corregir la obesidad", dice Renata Pasqualini, PhD., coodirectora del estudio.

Según indica Mikhail Kolonin, "la mayoría de los tratamientos antiobesidad implican esfuerzos para evitar una nueva acumulación de grasas, mientras que nuestro enfoque muestra, en modelos animales, que podemos eliminar grasa ya formada mediante un método no quirúrgico, la liposucción molecular".

Mas aún, el estudio es una prueba adicional del concepto de "códigos comprimidos" vasculares, concepto pionero de Arap/Pasqualini. Los vasos sanguíneos no son sólo una "tubería" uniforme y ubícua que se extiende por todo el cuerpo, sino que son diferentes según el tipo de órganos o de tejidos a los que están nutriendo, dicen los investigadores. Su idea es: si podemos localizar las moléculas características que definen cada tipo distinto de vaso sanguíneo, ciertos fármacos podrán ser dirigidos a estas "localizaciones" para tratar las enfermedades asociadas.

Los vasos sanguíneos que nutren el tejido adiposo que contienen células grasas, son un ejemplo de este tipo distinto de vascularización. "El tejido adiposo blanco es único porque se parece a un tumor por su capacidad de expandirse rápidamente", dice Kolonin.

"Debido a esta rápida expansión debe haber una producción muy activa de vasos sanguíneos que proporcione oxígeno y, de hecho, cada célula grasa individual esta rodeada de capilares". Debido a tal potencial de actividad biológica, se necesita una vasta red de vasos sanguíneos para proporcionar oxígeno a estas células -muchos más vasos sanguíneos de los que se necesitan para irrigar otros tejidos normales. En efecto, una libra de grasa contiene una milla de vasos sanguíneos según la estimacion realizada por el Profesor Judah Folkman M.D., primer investigador que destacó el concepto de que la masa del tejido adiposo se puede controlar por angiogénesis (el proceso de formación de nuevos vasos a partir de los existentes).

Partiendo de la idea de que los vasos sanguíneos que nutren el tejido adiposo son diferentes de otros tipos de vasos, los investigadores se dedicaron a localizar una proteína marcadora o "dirección de código comprimido" que podría identificar estos vasos concretos.

Esto lo realizaron utilizando una técnica de screening denominada "phage display library" desarrrollada por el grupo. Este método usa billones de particulares virales, cada una de las cuales porta un péptido diferente en su superficie externa. En este estudio los investigadores inyectaron este virus genéticamente modificado en ratones obesos, esperando que algunos péptidos enlazaran sobre los receptores de proteínas que sólo se encuentran en la capa interna de los vasos sanguíneos del tejido adiposo. El proceso era laborioso pero después de años de investigación encontraron un receptor que parece estar sobreexpresado en los vasos sanguíneos que irrigan el tejido graso, el tipo de tejido adiposo que es problemático en la obesidad.

Pudieron identificar el receptor "prohibitina", una tipo de molécula que se sabe que regula la supervivencia y el crecimiento.

"Se ha demostrado la expresión de la prohibitina en organelas intracelulares tales como la mitocondria y el núcleo, pero su presencia y función en la superficie celular de los vasos sanguíneos asociados con el tejido graso blanco, aún no se ha explorado "dice Arap. "No sabemos que está haciendo ahí la prohibitina pero sabemos que esta proteína no se encuentra normalmente en los vasos sanguíneos de otros tejidos".

Una vez localizado el receptor específico del tejido graso blanco, los investigadores diseñaron un fármaco. Crearon un ligando sintético -una secuencia de aminoácidos que enlazaría en el receptor de prohibitina, como una llave en una cerradura- y lo fusionaron a un fármaco en forma de "sacacorcho" que podía inducir a la célula a su autodestrucción. "Hemos demostrado previamente que este fármaco puede estar dirigido a las células vasculares de los tumores de la próstata en el ratón, consiguiendo la reabsorción de estos tejidos debido al déficit de oxígeno producido" dice Pascualini.

"El ligando -el sistema guía- conduce el fármaco al receptor de prohibitina, donde enlaza, y entonces se introduce en las células de los vasos sanguíneos" -dice Pasqualini- "y así destruye selectivamente estos vasos".

En una serie de experimentos, los investigadores encontraron que un mes de tratamiento en ratones muy obesos, fue suficiente para restablecer el peso normal del animal. Ninguno de los ratones utilizados en el experimento terapéutico fue alterado genéticamente, o predispuesto a la obesidad antes del tratamiento; ganaron peso porque ingirieron una dieta alta en grasas.

Los autores realizaron experimentos adicionales para comprobar que los ratones no estaban perdiendo peso por una malabsorción de nutrientes o por supresión del apetito. Comprobaron que no había efectos tóxicos colaterales al tratamiento, y que la estructura del receptor de prohibitina es similar a la molécula encontrada en el ratón.

Pero los autores indican que se precisan estudios ulteriores, en especial para asegurar que un fármaco que enlace con los receptores de prohibitina no dañará otros tejidos vitales o sistemas vasculares en el contexto de las enfermedades humanas, y por ello, aún queda mucho que aprender.

"La rápida pérdida de grasa corporal en los animales se suele asociar con efectos indeseables, como acumulación de grasa en hígado y en sangre" -dice Chan, Profesor de Medicina y de Biología Molecular y Celular en el Baylor College of Medicine- "así que tuvimos una agradable sorpresa al ver que el tratamiento revierte completamente la obesidad sin producir ninguna de sus complicaciones".

El estudio ha sido financiado por el National Institutes of Health, así como numerosas colaboraciones de fundaciones. Pasqualini y Arap indican que están planeando un ensayo en primates obesos como punto de partida para una valoración posterior y punto de partida para ensayos en pacientes.

Fuente: med-estetica